4 Aralık 1890 tarihinde Sultanahmed’de kain Halid Ağa Konağı’nda dünyaya geldi. Babası, Bükreş sefiri Ahmed Ziya Beğ’in oğlu İsmail Faiz Beğ ve annesi ulemadan Arif Hikmet Efendi’nin kızı Hatice Hanım’dır. Yerebatan semtinde bulunan Ayasofya Merkez Rüşdiyyesi’ni bitirdikten sonra Mercan İdadîsi’ne girdi. Bu yıllarda şiir yazmaya başladı ve 1905 yılında Sultan Abdülhamid’e yazdığı medhiyye, basılan ilk şiiri oldu.

1907 yılındaki idadî mezuniyetinden sonra Darülfünun’un hukuk şubesine başlasa da üçüncü yılında buradaki tedrisatı yetersiz gördü ve kendi kendini yetiştirmeyi muvafık buldu. Fransızca dersleri almaya başlayan Köprülüzade, babasının kütübhanesinde Osmanlı tarihleri ve Evliya Çelebi Seyahatnamesi gibi eserlerle tanıştı. İlerlettiği Fransızcası ile yine bu dilden başlayarak diğer Avrupa edebiyatlarını tanımaya ve Avrupalı yazarları okuyarak tefekkür ufkunu genişletmeye gayret etti.

Mehasin mecmuasında 1908 yılında neşrolunan şiirleriyle edebiyat dünyasına adım atan Köprülüzade’nin hayatında Fecr-i Âtî cemiyeti ve onun neşir organı olan Servet-i Fünun mecmuasının hususî ve mühim bir yeri vardır. Haftalık intişar eden bu mecmuada edebiyat, bediiyyat ve felsefe alanında makaleler ile tenkid yazıları yazmaya başladı.

İlk kitabı, 1909 yılında neşrolunan ve meşhur Fransız ictimaiyyat alimi Gustave le Bon’un Psychologie des foules eserinin Ruhu’l-Cemaat isimli tercümesidir. Bunu 1911 senesinde yine aynı müelliften La Psychologie politique et la défense sociale kitabının Ruh-ı Siyaset ve Müdafaa-i İctimaiyye başlıklı çevirisi takib etmiştir. Birtakım tenkidlere uğrasa da ictimaiyyata dair bu merakı onun ilerleyen yıllardaki çalışmalarına kazandırdığı formasyon cihetinden mühim bir yer tutmuştur.

İlk telif eseri olan Hayat-ı Fikriyye-Tetebbuat-ı İlmiyye ve Felsefiyye’yi 25 Nisan 1910 tarihinde neşretti. Bu eserin önsözü, Köprülü’nün zamanın Türkiye’sine ictimaî yönden bakışlarını ve memleketin istikbali için şart gördüğü fikrî uyanışa dair düşüncelerini aksettirmesi bakımından ayrı bir değer taşımaktadır.

Ziya Gökalp çevresine girene kadar millî edebiyyat ve yeni lisan hareketinin aleyhinde olan Köprülü bu yıllarda Genç Kalemler mecmuası ile kalem kavgalarına da girdi. Fakat 1908’de Türk Derneği, 1911’de Türk Yurdu Cemiyyeti, 1912’de Türk Ocağı ve 1914’te Türk Bilgi Derneği’yle beraber müesseseleşen Türkçü fikirle Köprülü’nün buluşması kaçınılmaz oldu. İttihad ve Terakki Cemiyyeti ile yakın münasebet içine girdi ve 1910 yılında lise muallimi olarak tayin edildi. Öte yandan İTC’nin resmî neşriyyatı olan Hak gazetesinde başmakaleleri yazmaya başladı. 1912 yılında liseler için yeni bir edebiyyat müfredatı hazırlamakla muvazzaf heyete dâhil edilen Köprülü, edebiyyat tarihinin ayrı bir ders olarak kabulüne müessir oldu ve meslekdaşı Şahabeddin Süleyman ile beraber Malumat-ı Edebiyye ve Yeni Osmanlı Tarih-i Edebiyyatı isimli ders kitablarını hazırladı.

1913’ün ilk aylarında Servet-i Fünun’daki yazıları seyrekleşen ve Şubat 1913 tarihinde Türk Yurdu’nda ilk yazısı neşrolundu. Türk Yurdu’ndaki ilk makalesinin yer aldığı sayıdan bir önceki sayıda ise Ziya Gökalp’ın Kızılelma şiiri neşrolunmuş idi. Bu kronoloji Köprülü’nün fikrî dünyasında yaşadığı değişimin açık habercisi olmuş ve imzası bu tarihten sonra Türk Yurdu’nda görülmeye başlamıştır. Öte yandan Hak gazetesiyle hız kazanmış olan gazete yazarlığını 1913 yılının ikinci ayından itibaren Tasvir-i Efkâr gazetesinin yazı kadrosu içinde devam ettirdi. Yine Ziya Gökalp’in büyük desteği ile 20 Kasım 1913’te Türk edebiyyatı muallimi olarak Darülfünun’a tayin olundu.

Geçmişte savunduğu aurz vezni ve terkibsiz şiir olamayacağına dair fikirlerini Türk Yurdu’na geçişiyle beraber terk ederek hece veznini tatbike ve terkib kullanımını azaltmaya başlayan Köprülü’nün Türkçü fikirleri Balkan Harbi felaketi ile iyice tekamül etti. Takib eden zamanda Türkçü ve Turancı motifleri muhtevî şiirler yazmaya başladı.

1913 yılı sonlarında başlayan Darülfünun hocalığı ve özellikle 1914’ten itibaren gittikçe artan ilmî faaliyetleri Köprülü’nün şiirden ve şairlikten giderek uzaklaşmasına yol açtı. İkdam gazetesindeki savaş merkezli şiirleri ayrı tutulursa bir kısmı 1917-1918 yılları arasında Yeni Mecmua’da, bazıları da 1919’da Büyük Mecmua’da çıkan son manzumelerini M. F. rumuzuyla neşrediyordu. Pedagojik gayeyle nazma döküp bazılarını 1917’de Talebe Defteri mecmuasına verdiği “Nasreddin Hoca Hikayeleri”ni 1918’de kitab haline getirdikten sonra nazımda kalemini sadece takma adlar altında neşrettiği mizahî tarzdaki manzumeler için kullanan Köprülü, bu defa da Fecr-i Âtî estetiğinden Türkçü cepheye geçmesi yüzünden görüş ve kanaatlerinde istikrarsızlıkla itham edilmekteydi.

Köprülü’nün günümüzde dahi önemini koruyan ve Darülfünun’a tayininden bir ay evvel neşrettiği “Türk Edebiyyatı Tarihinde Usûl” ile başlayan çıkışının ardından önceki yılların hazırlık ve birikiminin ilk ciddi çalışmaları ardı sıra gelmeye başladı. Daha önce Türk Derneği’ndeki ilmî toplantılarda birikimi ve orijinal görüşleriyle dikkat çeken Köprülü, derneğin daha teşkilatlı devamı olan Türk Bilgi Derneği’nin mensubları arasında yer aldı. Derneğin idare heyeti sekreterliğinin yanı sıra seçilmiş bulunduğu Türkiyat şubesinin sekreterliği de ona havale edildi. Daha önce de 12 Mart 1912’de faaliyete geçen Türk Ocağı’na katılmış bulunuyordu. Bu defa millî araştırmalara zemin hazırlamak, ehemmiyyeti yavaş yavaş anlaşılmakta olan Türkiyyat çalışmalarına imkan açmak düşüncesiyle 23 Mart 1915’te kurulan Âsâr-ı İslâmiyye ve Milliyye Tedkik Encümeni’nin sekreterliğine getirildi. Adı Türkiyyat Cemiyyeti olarak düşünülmüşken Sadrazam Said Halim Paşa’nın karşı çıkması yüzünden bu şekle çevrilmiş olan encümenin ilmî araştırmalara tahsis edilen Millî Tetebbular Mecmuası’nın idaresi de ona verildi.

1919 yılında neşrolunan ve o zamana kadarki en hacimli eseri olma hususiyyetine sahib olan Türk Edebiyyatında İlk Mutasavvıflar onun bu alandaki tekamülünü iyice isbat etmesini sağladı. 1923’te Darülfünun Edebiyyat Fakültesi’nin dekanı olarak tayin olunan Köprülü, 1925 yılında Türkiyyat Mecmuası’nı neşretmeye başladı. 1933’te ordinaryus profesör oldu.

1934’te Kars milletvekili seçilerek siyasete atıldı. 1936-1941 yılları arasında yeni kurulan DTCF’de dersler verdi. Bu yıllarda yurtdışında da pek çok konferans veren Köprülü, Heidelberg ve Atina üniversiteleri ile Sorbonne Koleji’nden fahrî doktora payeleri aldı. 5., 6., 7. devre Kars ve 8., 9., 10. devrelerde İstanbul milletvekili olarak meclisteki görevine devam etti. Celal Bayar, Refik Koraltan ve Adnan Menderes ile beraber Demokrat Parti’yi kurdu ve partinin iktidara gelmesinin ardından dışişleri bakanı olarak 1955 yılına kadar görev yaptı. 1957 yılında kurucusu olduğu Demokrat Parti’den istifa ederek Hürriyet Partisi’ne katıldı.

15 Ekim 1965 tarihinde geçirdiği trafik kazası sebebiyle tedavi gördüğü Baltalimanı Hastanesi’nde 28 Haziran 1966’da vefat etti. 1 Temmuz’da düzenlenen cenaze merasiminin ardından Çemberlitaş’ta kain aile kabristanına defnedildi.

Osmanlı devrinin son ve cumhuriyyetin ilk yıllarında neşrolunan pek çok gazete ve mecmuada yazıları bulunan Köprülü’nün eserlerinden bazıları şunlardır: Malumatı- Edebiyye, Yeni Osmanlı Tarih-i Edebiyyatı, Türk Dilinin Sarf ve Nahvi, Türk Edebiyyatında İlk Mutasavvıflar, Türk Edebiyyatı Tarihi, Türkiya Tarihi, Türk Tarih-i Dinîsi, Türk Dili ve Edebiyatı Hakkında Araştırmalar, Türk Halk Edebiyatı Ansiklopedisi, Les Origines de L’empire Ottoman, Türk Saz Şairleri Antolojisi, İslam Medeniyeti Tarihi, Osmanlı Devletinin Kuruluşu